Vier Jahre sind seit den Ereignissen von „No Way Home“ vergangen. Peter ist nun erwachsen und lebt für sich allein, nachdem er sich freiwillig aus dem Leben und den Erinnerungen derer, die er liebt, ausgelöscht hat. Er bekämpft Verbrechen in einem New York, das ihn und seinen Namen nicht mehr kennt, und widmet sich ganz dem Schutz seiner Stadt: Spider-Man in Vollzeit. Doch mit den steigenden Anforderungen löst der Druck eine überraschende körperliche Veränderung aus, die seine Existenz bedroht – gerade als eine seltsame neue Art von Verbrechen eine der mächtigsten Bedrohungen hervorbringt, denen er je gegenüberstand.

Folgt Odysseus, dem legendären griechischen König von Ithaka, auf seiner langen und gefährlichen Heimreise nach dem Trojanischen Krieg und schildert seine Begegnungen mit mythischen Wesen wie dem Zyklopen Polyphem, den Sirenen und der Hexengöttin Circe, während er versucht, wieder mit seiner Frau Penelope zusammenzukommen.

Ein unerklärliches kosmisches Ereignis reißt die Oak Street aus ihrem Vorstadtidyll heraus und befördert die gesamte Nachbarschaft an einen unbekannten Ort. Die Mitglieder der Familie Platt müssen in dieser für sie völlig fremden Umgebung schnell feststellen, dass sie nur dann überleben können, wenn sie eng zusammenstehen.